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血管成形术后血管再狭窄的预防

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一、介绍

动脉硬化闭塞产生的严重的心肌衰弱和脑梗塞是影响人类健康的主要原因。在缺血性心脏病的案例中,随着经皮冠状动脉介入治疗的成功演变,手术血管再生的指征已经显著降低。虽然在冠状动脉狭窄治疗中,广泛使用的经皮腔内血管成形术(PTA)和支架植入术的方法比手术的创伤要小得多,但在30-60%的病例中发生了血管再狭窄。对于颈动脉狭窄的治疗,颈动脉内膜剥离术(CEA)已成为随机对照试验的黄金标准。最近,颈动脉支架置入术(CAS)已被证明是有利于CEA风险很高的患者,预计在不久的将来会被广泛使用。然而,颈动脉支架置入术后血管再狭窄发生的概率仍然在5%以上,其中颅内动脉狭窄占了10%--40%。再狭窄由内膜增生引起,内膜增生又由

 

 

二、血管再狭窄的集中预防形式

放射治疗是预防冠状动脉再狭窄的一种方法,PTA /支架置入术和β或γ射线束近距离放射治疗已被美国食品和药物管理局批准用于预防冠状动脉再狭窄。由于各种设备技术的发展,由路径长度受限导致的正常结构照射和不稳定剂量的困难已经有所改善,但是不长时间使用抗血小板治疗仍可能导致晚期冠状动脉闭塞。此外,必须重建利用gamma辐射源的导管实验室。最近,药物洗脱支架已经显示出预防冠状动脉PTA /支架置入术后再狭窄的巨大前景,报告的再狭窄率低于10%。药物洗脱支架涂覆有抗恶性细胞增殖的药剂,在数月时间内逐渐释放到血管组织内。虽然在一些临床试验中已经报告了有利的结果,但在使用药物停留支架时仍然存在长期的安全问题。有报道警告由于缺乏支架内膜构造会导致晚期血栓,慢性血栓闭塞。由于支架内膜形成受到涂层干扰,暴露的支架是血栓形成的一个原因,所以使用这些装置的患者需要长期使用抗血小板药物。实验证明,光敏化合物如卟啉的光动力疗法可以预防再狭窄。尽管这些预防再狭窄的方法,然而,再狭窄仍然是血管成形术后尚未解决的问题。关于放射治疗,应更加注意对正常结构的照射和剂量的不稳定性。还有预防再狭窄的潜在方法,这种方法,BNCT(硼中子俘获治疗)是本研究的重点。鉴于硼化合物被注射入动脉组织,在内膜受损组织中硼浓度比正常高,BNCT可能能有效预防再狭窄。



 

因为高传能线密度的粒子传输距离有限(5-9um),硼反应只会对细胞内造成影响。从正常结构损伤的角度看,BNCT可能优于β或γ射线近距离放射治疗。

 

 


三、BNCT在预防血管再狭窄的应用

       1)硼在血管组织中的聚集

在静脉内注射入硼化合物100mg/kg的BSH,250mgBPA / kg的BPA-果糖复合物,并分别测量了大鼠动脉组织,静脉组织中以及其他正常组织中的硼浓度。BSH在注射2小时和3小时后,在动脉组织内聚集度分别为28.6ppm和32.0ppm,比肾脏以外的正常组织浓度高。BSH动脉:动脉组织:血液比例高于BSH静脉:血液比。BPA在注射2小时和3小时后,在动脉组织内聚集度分别为23.7ppm和12.3ppm,比肾脏以外的正常组织浓度高。

 

 

 

       2)血管再狭窄预防的有效性

为了评估BNCT中BSH是否在大鼠颈动脉血管成形术模型中抑制再狭窄,将大鼠分为两组(每组两只):一只给予BSH,另一组给予盐水作为对照。在中子照射前1小时静脉内给予BSH(100mg/kg)或盐水。在这个研究中,BSH在受损动脉中1小时的硼浓度为34ppm。研究使用的100mg / kgBSH剂量和BNCT治疗胶质母细胞瘤的剂量相同。气囊血管成形术在中子照射48小时前进行。这是因为VSMCs转化为增殖表型,随着大鼠PTA模型中的炎症细胞积累内膜增生的主要原因通常发生在球囊血管成形术后2-3天。需要进一步调查这种治疗计划,以提高其效能。

在JAEA的JRR-4下,用2 MW操作,使用热中子束模式I(混合超热 - 热光束)进行30分钟的中子照射。高LET组分物理剂量(DB + DN)为9.01 Gy。伽马射线剂量为1.98 Gy。治疗后14天,BSH组中内膜增生显著减少。早期的报道指出使用多于5-15Gy的单一γ射线照射大鼠颈动脉对于内膜增生的必要性。再我们用γ辐射的研究中,需要超过5Gy的照射。由于本实验中的1.98Gy的γ射线剂量小于被照射大鼠颈部皮肤测得的2Gy剂量,因此α的有效性可以被评估。14天后内膜增生减少,没有严重的副作用。进一步调查应集中在预防内膜增生的最小剂量和周围正常结构的耐受剂量,因为必须避免辐射引起的不良反应,特别是在治疗“非恶性”病变如血管成形术后的再狭窄。此外,还应对长期效率和安全性进行调查。

 


 

 

       3)前景

现在转向其他化合物,已知用于光动力学治疗的卟啉被并入平滑肌细胞,产生内膜增生。关于硼化卟啉(BOPP),以前没有关于BOPP在动脉组织中的分布的报道,尽管Stephen等报道了在静脉组织中BOPP给药后的硼浓度约为30ppm 。但动脉组织中的BOPP分布也应进行调查。关于硼的掺入,靶向药物传递系统(DDS)是具有潜力的方式。我们以前报道的使用多柔比星作为活性靶向化疗预防再狭窄。该系统通过在内膜出现的E-选择素蛋白与脂质体表面的糖链之间的亲和力进行控制。具有硼化脂质体的DDS可能使硼优先通过血管成形术损伤内膜。

 

 

四、结论

尽管引入药物洗脱支架和近距离放射治疗改善了再狭窄率,再狭窄仍然是血管成形术的主要限制因素。药物洗脱支架的晚期血栓形成、正常组织结构辐照和近距离放射治疗的不稳定剂量的问题都尚未解决。我们用大鼠颈动脉模型的初步研究显示BNCT可能应用于基于选择性照射损伤的内膜的血管成形术后的再狭窄。在BNCT临床应用前,需要进一步研究血管和正常结构中的硼分布,开发合适的硼化合物以及评估BNCT预防再狭窄的耐受性,以防止支架术后再狭窄。

 

 

 

 

 

 


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