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BNCT临床治疗--恶性黑色素瘤

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BNCT临床治疗-恶性黑色素瘤

 

1. BNCT简介

 

        在1972年,Mishima等第一次提出将BNCT技术应用于人工合成黑色素的黑色素瘤。他们在1987年用BPA进行了第一次临床试验。随后更多的BNCT临床试验在世界范围内展开。1994年和1996年,麻省理工学院哈佛/麻省理工学院组分别进行了皮肤黑色素瘤和脑内黑色素瘤的BNCT研究。2002年佩腾的高通量反应堆进行了转移性黑色素瘤的治疗(佩腾/艾森组),2003年在阿根廷RA-6反应堆进行了皮肤黑色素瘤的治疗(阿根廷组),2003年日本KUR和JRR-4针对头颈部粘膜黑色素瘤进行了试验研究(川崎组)。

 

2. BNCT的特点

 

       BNCT对头颈黑色素瘤具有很多优点,比如说二元治疗。首先,头颈具有很多重要的生理和美观功能。因此,治疗的品质直接影响患有头颈肿瘤患者的生活品质,当10B在肿瘤细胞中选择性聚集,通过热中子辐射能够直接将肿瘤细胞杀死,却不会对周围组织造成伤害。理论上,手术治疗后对组织功能和外观会有一定的影响,而BNCT不伤害正常组织,可以作为局部治疗理想的方案。

 

3. BNCT治疗流程

 

        1) BPA很难在盐水中溶解,但是却能在PH为中性的含有果糖的络合物中溶解。通过持续2-3小时静脉注射BPA-fructose并对血液采样。

        2)采用厚度为10mm的具有热塑性的6Li对中子束进行准直,屏蔽正常组织。

                 
        3)将病人固定在辐射束流出口处。

 


       4)将热释光探测器(TLD)和金线绑到辐照区域的皮肤进行剂量测定。

       5)BNCT通常采用单次注射。哈佛/麻省理工学院和佩腾/艾森研究组在连续的时间对含硼药物进行了二次注射,他们的基本原理是二次注射BPA能够将第一次注射的B重新分布,这是对提高肿瘤细胞杀死率均一性的一次尝试。

 

4. BNCT适应症选择

 

      通常采用以下几个标准判断病人是否适合BNCT治疗。

      a. 确认病人患有恶性黑色素瘤。

      b.  经过传统的癌症治疗方法后,黑色素瘤复发的病人。

      c.  病人具有正常的肾脏和肝脏功能。

     d.  病人没有严重的并发症。

     e.  血液数据在正常范围内。

     f.   病人预期生存期大于1年或者大于2年。

     g.  病人对BNCT治疗签署知情书。

 

5. 结果

 

5.1 皮肤黑色素瘤

5.1.1 神户大学组

         在1987年7月到2005年4月,一共有24个病人得到BNCT治疗。神户组采用周围皮肤忍受的最大剂量18 Gy (w)进行辐照,但是忽视了10B在肿瘤细胞中的聚集度。24个病人中,有10个男人和14个女人,年龄范围在48到85岁,平均年龄为67岁。其中有20例原发病灶,4例扩散性病灶。原发病灶和扩散性病灶的完全响应率(CR)分别为75%(15/20)和50%(2/4)。17个CR患者在接下来的4-15年都没有复发,在非结节性黑色素瘤的完全响应率是非常高的,但是对于结节性黑色素瘤的完全响应率比较低。目前,黑色素瘤的BNCT治疗5年以上存活率达到了60%,其中原发性病灶5年以上存活率达到了75%。

5.1.2 哈佛/麻省理工学院

       在麻省理工,1994年就开始了对皮肤黑色素瘤的BNCT临床尝试,1996进行了脑内的黑色素瘤的临床尝试。在1994年9月到1996年5月之间,他们用MITR的超热中子束进行了皮肤黑色素瘤的BNCT临床试验。采用BPA作为一阶尝试对4个四肢具有皮肤黑色素瘤的患者进行了临床试验,到目前为止,并没有发现和观察到硼化合物毒性和辐射引起的正常组织响应或者其他由口服硼化合物剂量以及中子辐射引起的不良反应。

5.1.3 佩腾/艾森小组

       佩腾和艾森学院2002年在佩腾的高通量反应堆(HFR)开始了EORTC 1阶尝试11011。这次尝试的主要目的是为了明确对患有扩散性恶性黑色素瘤患者进行BPA的BNCT治疗的安全性和有效性。

       在所有案例中,他们在照射体积观察到扩散性瘤的部分响应或没有响应,然而,没有一个患者存活超过3个月。

5.1.4 阿根廷小组

        在2003年阿根廷发起了一项30名皮肤黑色素瘤患者的BNCT治疗计划。这项计划的目的为了评估BNCT治疗对四肢皮肤黑色素瘤的有效性和毒性。3例具有多种皮下皮肤黑色素瘤患者(6次照射)接受了化疗治疗,他们的器官没有扩散性癌细胞。在为期最小10个月的随访过程中,在大多数治疗的黑色素瘤中观察到目标肿瘤响应。在三位接受较高肿瘤剂量(43-57 Gy(w))的患者中,有一名患者的结节完全的清除了。两名患者出现1级RTOG / EORTC皮肤急性反应,1例完全响应的患者出现3级皮肤急性反应。 没有观察到晚期毒性。

5.2 粘膜黑色素瘤(川崎组)

        根据几例皮肤黑色素瘤的的治疗方案,从2003年开始,川崎医科大学开始使用超热中子束对头颈部的粘膜黑色素瘤病人进行临床治疗。川崎组在他们的治疗方案中加入18F-BPA-PET。在2005年8月到2007年11年之间,一共有11个位粘膜黑色素瘤患者进行了BNCT治疗。这11个病人中有7位男性患者和4位女性患者,年龄范围为55-74岁,平均年龄69。具有9个原发病灶和2个扩散性病灶。6个原发病灶在鼻腔位置,两个在上颌骨,一个在唇部。两个颈部淋巴结扩散的病人在之前做过原发病灶的手术切除,现在颈部淋巴结是目前唯一的病灶,所以对他们进行了BNCT治疗。

5.2.1 局部控制

         几乎所有的患者都实现了BNCT响应。其中5位患者实现了完全响应(CR),5位患者实现了局部响应(PR),1位患者没有响应。3位CR患者没有观察到局部复发,两名PR患者中没有观察到再生长。6例PR患者在BNCT后2年以内发生了复发。

5.2.2 并发症

        发生最多的副作用是黏膜炎和皮炎。没有病人承受3级以上的急性重反应,所有患者在BNCT几个月内没有不良反应。在分析的时候,五个幸存者没有遭受晚期的反应(随访期:22-40个月)。急性和晚期毒性均在可接受范围的。

 

        恶性粘膜黑色素瘤案例。71岁。在手术切除和化疗6个月后发生了复发。她拒绝了再次手术。图A展示了BNCT治疗前的CT结果。肿瘤占据了整个右鼻腔。图B的T/N率是3:1。她在2006年8月进行了BNCT治疗。图C展示了BNCT治疗4个月后的CT结果。尽管病变区域被完全移除,她在10个月后仍发生了脑转移死亡。

5.2.3 存活率

        11个BNCT治疗的患者,其中有6个死于癌细胞远处转移,4个仍健康的活着。目前为止,五位完全移除病灶的患者中,有1位活着,没有任何的局部或者远距离转移癌细胞。粘膜型黑色素瘤通过单一的BNCT治疗很难完全治愈。通过增加其他的治疗来实现病理上的完全治愈很有必要。理论上有3种方法来解决这个问题。

        第一个方法是在第一次BNCT治疗3-6个月后进行第二次BNCT治疗,即使并没有发现再生性癌细胞。这个治疗方法和芬兰BNCT项目组治疗复发性头颈癌的方法一致。他们在3-5周的时间内分开进行了两次BNCT治疗。

        第二种方法是通过添加BSH和BPA药物。这两种药物的结合方法是由奥诺提出,能够消除两种药物彼此的不足。这个方法被一个胶质瘤BNCT项目组进行了实施。

        第三种方法是增加3D适形治疗,质子照射或者并行的化疗。进一步长期的随访是取得病理上完全局部治疗的必要手段。

5.3 依据水平

       根据英国国民医疗保障制度,用BNCT进行黑色素瘤治疗的依据水平是C级。

5.4 长远发展

         虽然BNCT作为一种局部癌症治疗,可以治愈复发或一些患者常规治疗后残留黑色素瘤,但是BNCT作为一线治疗,对新出现的病变的实际治疗效果是无法评估的。可行性方案是将BNCT作为黑色素瘤手术前的辅助治疗。如果病灶在BNCT治疗后完全清除,病人将不再进行手术。如果病灶没有完全移除,则手术照常进行。

 

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