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BNCT硼中子俘获治疗前景

自Locher的第一份报告以来,硼中子俘获疗法已经发展成为一种非常有前途的癌症治疗方法。它结合了两种无毒成分以产生细胞毒性物质,能够破坏恶性组织。含有带有肿瘤选择性部分以...

  自Locher的第一份报告以来,硼中子俘获疗法已经发展成为一种非常有前途的癌症治疗方法。它结合了两种无毒成分以产生细胞毒性物质,能够破坏恶性组织。含有带有肿瘤选择性部分以解决感染部位的硼药物是非常有利的。理想情况下,这些生物结合物在恶性组织中选择性积聚,所需量肿瘤组织,然后可以用热中子或超热中子辐照。根据生物分子的不同,BNCT药物要么只是蓄积在肿瘤组织中,要么就被内在化为癌细胞,这当然会增加这种治疗的功效。中子俘获时产生的粒子是锂和氦原子核。这些具有高线性能量转移的粒子的平均自由程约为5到10μm,因此破坏作用的半径有限。合适的富含硼的分子与肿瘤选择性生物分子的结合,开创了一种非常选择性的肿瘤治疗方法,仅影响恶性组织并保留正常组织。但是,仍然存在一些主要的挑战,包括所选生物分子对特定类型肿瘤的选择性,癌细胞中所需的高浓度的10硼元素,最终生物结合物的水溶性以及中子束质量,也是当前研究的重点。

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  引入保护吡喃半乳糖基部分在小号嗪基羧酸和胺的结果表示与应用程序作为用于硼中子俘获治疗选择性试剂肿瘤选择性生物分子可溶的和合适的偶联伴侣的富硼。这些化合物带有羧酸或伯胺作为官能团,具有高度的通用性,因此在很大程度上扩展了与合适生物分子的偶联策略。胃泌素释放肽受体的修饰选择性激动剂Bn产生具有最佳受体活化和内在化特性的生物结合物。这证明了这种方法在开发新型硼输送剂方面的巨大潜力。

  最近,我们报道的合成小号嗪基于富硼羧酸。初步研究表明,在乳腺肿瘤选择性肽神经肽Y中掺入一种以上基于三嗪的双衍生物会导致hY1降低甚至完全丧失。受体激活能力。据推测,这是由于附着在肽上的碳硼烷簇的强疏水性导致了生物缀合物的疏水性塌陷。在这里,我们描述了α-D的结合-半乳糖吡喃糖基取代的甘氨酸衍生物可降低疏水性并改善水溶性,这是成功进行BNCT的重要特征。我们还证明的潜在受体靶肿瘤通过利用最近开发的胃泌素释放肽受体寻址膨胀选择性肽激动剂Bn。由于GRPR在乳腺癌和前列腺癌中经常过度表达,并且与肽药物结合物一起重复内在化,从而导致细胞内药物积聚,因此GRPR通常用作药物穿梭系统。此外,包含羧酸或胺基团作为官能团进一步扩大了潜在的偶联配偶体的范围。

  使用的唯一可比较的化合物组合嗪支架与碳硼烷,单糖和羧酸是报告的桑乔潘沙和同事。在这种情况下,使用了正甲烷,这是一个潜在的问题,因为如果存在与碱性或什至中性条件相关的良好亲核试剂,该异构体就容易发生脱硼反应。当用于治疗时,这可能会导致生物利用度或副作用问题。使用间-碳硼烷可确保碳硼烷团簇的完整性。

  虽然,乙酰基保护基是众所周知的且已广泛使用,但我们赞成使用异亚丙基保护基,因为相应的半乳糖是可商购的,而相应四乙酰基衍生物必须被综合。此外,在HNMR光谱中,乙炔基团不会干扰簇信号。另外,丙酮化物仅在强酸性条件下可裂解,而乙酰基保护基团也可被强酸和碱以及亲核试剂如烯醇盐,有机锂化合物和格氏试剂裂解。

  这些观察结果导致了一种不同的综合方法。从氰尿酰氯和甘氨酸叔丁基盐酸盐开始,制备二氯叔丁基甘氨酸盐,引入保护的羧酸基团,因此避免导致的副反应。随后,在温和的碱性条件下引入碳硼烷团簇。但是,只有单-和双取代衍生物,但无法通过柱色谱法分离。不管所用的碱如何,都试图通过混合物与三氟甲磺酸酯的反应引入半乳糖吡喃糖基部分。这表明仲胺基是弱亲核试剂,不能进行取代反应。可能的原因可能是相邻的共振稳定-三嗪环,甚至可以通过氯和碳硼烷取代基的吸电子作用增强。

  由于羧酸盐可能是对三氟甲磺酸酯的亲核试剂,并且在三嗪骨架上直接连接的仲胺是弱亲核试剂,没有发生取代反应,因此,这些发现导致了第三种方法在化合物的合成中。

  所有分离的化合物均通过NMR和IR光谱,质谱和熔点测定法进行了充分表征。

  终产物通过高分辨率质谱法和NMR光谱法表征。在一个非常宽的信号在6.34ppm的HNMR谱被分配到质子化的叔胺表示两性离子的存在。相比之下,典型的羧酸质子的化学位移约为9至13ppm。

  衍生物的D-吡喃半乳糖5被纳入最近开发GRPR选择性肽进行调查,是否有一个半乳糖基单元的比例每两个碳硼烷簇足够抵消碳硼烷簇的疏水性,从而产生生物活性的生物结合物。从以前的研究得出的结论来看,增加亲水性的必要性是关于将间-碳硼烷作为单簇或引入的。-不包含单糖基团的基于三嗪的衍生物。通过自动和手动固相肽合成的组合合成了三种不同的肽结合物。该小号嗪衍生物5以及先前公布的衍生物没有任何吡喃半乳糖基部分在手动耦合三倍摩尔过量的N-末端引入了三个乙二醇间隔基。该反应在室温下在含有三个当量的1-羟基苯并三唑和N,N'-二异丙基碳二亚胺的二甲基甲酰胺中进行过夜,得到缀合物。为了提高每个分子的硼载量,使用二氨基丙酸引入了分支步骤,允许引入两个碳硼烷结构单元作为脱保护部分。该策略促进了带有40个硼原子的共轭生成。

  使用分析型反相高效液相色谱和电喷雾电离质谱以及MALDI-TOF-MS对所有三种结合物进行分析。示例性RP-HPLC色谱图显示了在17.2分钟保留时间处的主峰,右侧有一个小的肩峰。由于该肩部具有与所需产物相同的质量,并且缀合物没有表现出任何肩部,因此建议脱氧半乳糖基部分通过旋转引起该肩部。

  在受体激活和内在化研究中测试了这三种生物结合物。为此,选择人类GRPR是因为其在各种肿瘤组织上的显着过表达。神经调理素B受体和蛙皮素受体亚型也是蛙皮素受体家族的一部分,仅偶尔在这些肿瘤中表达。

  最近发布的GRPR选择性配体的使用可实现癌细胞的特异性靶向,同时将健康组织中的积累保持在最低水平。因此,减少了副作用的风险。与未修饰的配体sBB2L相比,缀合物的效能降低了20倍。这可以通过衍生品的溶解度不足来解释,最近通过掺入甚至更长和更亲水的肽。然而,带有额外的脱氧半乳糖吡喃糖基部分的缀合物恢复了GRPR的活性表现出了野生型的效价。另外,荧光显微镜研究表明,在肽浓度为100nM时,诱导GRPR的内在化。刺激一小时后,如未修饰的sBB2L所观察到的,膜结合受体完全转移到细胞内囊泡中。

  由于缀合物的受体活化作用得到改善,因此引入Dap以允许每个肽分子结合一个以上基于碳硼烷的结构单元。带有两个去保护的分子的所得缀合物在GRPR上显示出显着降低的效价,并且在用100nM肽刺激1h后几乎没有内在化。这表明构件具有每两个碳硼烷簇中一个脱氧半乳糖吡喃糖基单元的比率的特征,并不是生成高碳硼烷负载的肽缀合物的最佳选择。然而,脱氧半乳糖吡喃糖基单元的引入改善了亲水性,这允许合成双重修饰的缀合物。以前使用标准肽纯化方法使用构建基不可能做到这一点。这些观察结果证明提供部分亲水性以产生高硼负载的生物缀合物用于肿瘤递送的必要性。因此,缀合物可以被认为是BNCT中有希望的选择性硼递送剂。

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